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注射劑中不溶性微粒(不可見異物)的整套解決方案

 更新時間:2019-03-26  點擊量:11955
 

摘要:不溶性微粒(英文名:Sub-visible Particle/Particulate matter)與可見異物(Visible Particle)相對應(yīng),意指不溶于水或有機溶劑,非代謝性的,肉眼所看不見的顆粒物。在一些注射劑應(yīng)用中,要盡可能避免不溶性微粒。對微粒的微觀大小的測量和分析,一直是應(yīng)用中的難題。本文試圖從粒徑分析(粒度分布)的技術(shù)測量手段入手,對注射劑的粒度評價手段做一些探討。

 

什么是不溶性微粒(不可見異物)

不溶性微粒(英文名:Sub-visible Particle/Particulate matter)與可見異物(Visible Particle)相對應(yīng),意指不溶于水或有機溶劑,非代謝性的,肉眼所看不見的顆粒物。一般指的是粒徑<50μm的微粒。

我們平時生活中常見的概念就是PM2.5 PM10,意指小于等于2.5μm和10μm的懸浮于空氣中的污染物。

 

圖一:可見異物VS 不可見異物范圍

圖一摘自美國藥典<US1788>章節(jié),其指明了可見異物,不可見異物和重疊“灰色”區(qū)的粒徑范圍。

 

圖二:PSS儀器的檢測范圍和不同顆粒的粒徑大小

不溶性微粒(不可見異物)的來源

外源性:主要包括生產(chǎn)過程中各類包裝容器粘附的各種微粒,如塵埃,玻璃屑,有機物,無機鹽等;還包括生產(chǎn)設(shè)備磨損,相互摩擦撞擊造成的脫落微粒等。

內(nèi)源性:主要包括生產(chǎn)原料以及生產(chǎn)工藝的操作中所產(chǎn)生的不溶性微粒,如在使用注射劑等治療疾病的過程中,治療藥物間以及治療藥物與輸入藥液間的理化變化所產(chǎn)生的不溶性微粒。

注射劑中不溶性微粒(不可見異物)的危害

含有不溶性微粒的輸液進入人體可直接造成體溫升高,心跳加快,更甚可導(dǎo)致休克。這是由不溶性微粒在身體某部位疊加堆積造成。主要癥狀有:血管阻塞,刺激發(fā)炎,肉芽腫,血液凝結(jié)等?,F(xiàn)今各國藥典均把注射劑中的不溶性微粒檢查作為必檢項目之一,隨著檢查要求越發(fā)嚴(yán)格,FDA近期望企業(yè)能檢測的下限下探至2μm。

不溶性微粒(不可見異物)藥典歷史

1977 《中國藥典》規(guī)定使用目視燈檢法對注射液的澄明度檢查,此法無法檢測小粒子。

1985 《中國藥典》規(guī)定注射液微粒限度,方法使用的是顯微計數(shù)法檢測不可見微粒

1995-2000 《中國藥典》在檢查方法上增加了光阻法為第二法

2005 細(xì)標(biāo)準(zhǔn)查法并將光阻法變成了法

2015 《中國藥典》2015年版為現(xiàn)行版本,基本與《美國藥典》中注射劑不溶性微粒檢測要求基本一致。

對于不溶性微粒(不可見異物)中國藥典和美國藥典的區(qū)別

雖然中國藥典和USP及其他藥典的檢測標(biāo)準(zhǔn)基本一致,但是也有一些細(xì)微差別。

表一:CPUSP在顆粒濃度規(guī)定一覽

國家

類別

法:光阻法

第二法:顯微鏡法

分辨率標(biāo)準(zhǔn)

10μm

25μm

10μm

25μm

中國藥典

大容量注射劑(≥ 100 mL)

≤ 25 粒 /mL

≤ 3 粒 /mL

≤ 12 粒 /mL

≤ 2 粒 /mL

分辨率采用中國標(biāo)準(zhǔn)

小容量注射劑 (< 100 mL)

≤ 6000 粒 / 每容器

≤ 600 粒 / 每容器

≤ 3000 粒 / 每容器

≤ 300 粒 / 每容器

USP41-NF36

大容量注射劑 (> 100 mL)

≤ 25 粒 /mL

≤ 3 粒 /mL

≤ 12 粒 /mL

≤ 2 粒 /mL

分辨率與ISO標(biāo)準(zhǔn)一致

 

小容量注射劑 (≤ 100 mL)

≤ 6000 粒 / 每容器

≤ 600 粒 / 每容器

≤ 3000 粒 / 每容器

≤ 300 粒 / 每容器

美國藥典1788章節(jié)介紹

<USP1788>作為USP788的補充章節(jié),對于檢測方法和儀器作了具體要求。具體項目為:

1) 體積確認(rèn)(SAMPLE VOLUME ACCURACY)

2) 流速校準(zhǔn)(SAMPLE FOLOW RATE)

3) 校認(rèn)(CALIBRATION)

4) 分辨率確認(rèn)(SENSOR RESOLUTION)。

不溶性微粒(不可見異物)小知識

成人的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅 4 ~ 7μm,嬰幼兒的毛細(xì)血管則更細(xì)。只有粒徑小于2μm的微粒才可能通過腎交換被排出體外,直徑超過毛細(xì)血管內(nèi)徑的微粒則無法排出。較大的微??稍斐删植垦h(huán)障礙,粒徑為2~10 μm 的微粒則可能造成潛伏性的危害。

所以,FDA EXPECTATION如下圖:

 

不溶性微粒(不可見異物)的整套解決方案

AccuSizer 780 A2000作為美國PSS粒度儀AccuSizer系列的明星產(chǎn)品,其512個數(shù)據(jù)通道和32個自定義通道,不僅滿足了CP2015, USP787,USP788,USP789等現(xiàn)有各國藥典,其多通道的優(yōu)勢更符合未來發(fā)展的趨勢。其21CFR Part11法規(guī)軟件符合cGMP要求,含審計追蹤及電子簽名等功能,不僅可以直接給出各國藥典標(biāo)準(zhǔn)報告并且判斷是否符合標(biāo)準(zhǔn),也可自定義報告模板,適應(yīng)不同的檢測需求。后加小容量檢測報告,大容量檢測報告。

 

圖五:PSS軟件出具的不溶性微粒檢測報告

PSS激光粒度儀介紹

AccuSizer780 A2000系列不溶性微粒檢測儀采用單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)(Single Particle Optical Sizing)實現(xiàn)了對分散體系中的不溶性微粒量化計數(shù)。其對于微米級大小的顆粒的粒度表征在度以及性上有劃時代的意義。美國PSS粒度儀公司的SPOS技術(shù)更是結(jié)合了光阻效應(yīng)和光散理論,將顆粒計數(shù)的下限下探到0.15μm(150nm)。

這不僅迎合了更嚴(yán)苛的質(zhì)量要求,也助力于精密制造對環(huán)境雜質(zhì)的高標(biāo)要求。

傳統(tǒng)的光散射法如激光衍射法,動態(tài)光散射法在粒度表征中僅能統(tǒng)計出粒徑累積分布,也即D10,D50,D90等數(shù)值。其優(yōu)點在于無需校準(zhǔn),易于檢測。但對少數(shù)粒子的靈敏性不足,具體表現(xiàn)為檢測不出少數(shù)粒子的存在,且其數(shù)據(jù)來源于數(shù)學(xué)算法,往往會成為假性數(shù)據(jù)峰。SPOS技術(shù)原理圖:

 

圖六:PSS的SPOS技術(shù)原理及AccuSizer儀器圖

技術(shù)優(yōu)勢:

1. 檢測范圍廣,0.15-5000μm;

2. 512數(shù)據(jù)通道;

3. 32自定義通道;

4. 超高分辨率;

5. 微量進樣(選配);

6. 自動進樣(選配);

7. 兼容水相和有機相;

8. 模塊化設(shè)計,便于產(chǎn)品升級;

9. 傳感器現(xiàn)場校準(zhǔn),不需要返;。

內(nèi)置ISO,USP等系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn),且可自定義標(biāo)準(zhǔn)。

 

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